Nei pazienti con Fibrosi Cistica (FC), il gene difettivo CFTR provoca una malattia polmonare principalmente caratterizzata da: disidratazione delle vie aeree, stasi di muco, infiammazione, infezioni e bronchiectasie. Ulteriori fattori critici che possono influenzare la gravità della patologia polmonare FC sono i geni modificatori di CFTR. I modelli animali FC di piccola taglia generati fino ad ora, aventi mutazione funzionale di Cftr, hanno mostrato minori alterazioni patologiche nei polmoni. Nonostante nell’uomo vi siano evidenze che oltre a mutazioni nel CFTR anche la diversità genetica individuale possa determinare una sostanziale variazione fenotipica, non sono stati generati modelli animali che replichino tali caratteristiche della popolazione umana.
Sfruttando i topi Collaborative Cross (CC) per replicare le variazioni genotipiche/fenotipiche della popolazione umana abbiamo generato un nuovo modello murino con la mutazione CFTR-delF508. Questo modello mostra importanti alterazioni nei polmoni e in altri organi e potrebbe rispondere a molte questioni ancora aperte riguardanti la patologia FC.
In questo progetto, ci proponiamo di capire se, come e in che misura il background genetico influenza la patologia polmonare con particolare riguardo a: 1) la composizione cellulare delle vie aeree nel tratto respiratorio mediante analisi RNA-seq; 2) il trasporto ionico e l'espressione di CFTR mediante misure bioelettriche e RT-PCR; 3) la suscettibilità e la risposta immunitaria all'infezione batterica (es. Pseudomonas aeruginosa) mediante analisi microbiologiche e FACS.
Ci aspettiamo che il progetto possa fornire un nuovo modello per la FC focalizzato sui meccanismi di malattia e sulle cause della variazione fenotipica.
